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Dauerhaftes Ansprechen auf Olaparib und endokrine Therapie bei einer Patientin mit metastasiertem luminalem Mammakarzinom und gBRCA-Mutation
Elgaafary S.1,2, Hlevnjak M.2,3, Schulze M.2,3, Thewes V.1,3, Seitz J.1, Fremd C.1, Michel L.1, Beck K.2,4, Pfütze K.2, Richter D.4, Wolf S.5, Pixberg C.1,2, Hutter B.2,6, Ishaque N.2,7, Hirsch S.8, Gieldon L.2,8, Stenzinger A.9, Springfeld C.10, Kreutzfeld S.2,4, Horak P.4, Smetanay K.1, Mavratzas A.1, Brors B.6, Kirsten R.11, Trumpp A.12, Schütz F.13, Fröhling S.4, Sinn H.-P.9, Jäger D.10, Zapatka M.3, Lichter P.2,3, Schneeweiss A.1
1Gynäkologische Onkologie, Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT), Universitätsklinikum Heidelberg und Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland, 2Molekulardiagnostik-Programm, Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT), Universitätsklinikum Heidelberg und Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland, 3Abteilung für Molekulargenetik, Deutsches Krebskonsortium (DKTK), Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland, 4Abteilung Translationale Medizinische Onkologie, Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg / Dresden, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg / Dresden, Heidelberg/Dresden, Deutschland, 5Kernfazilität Genomik und Proteomik, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland, 6Abteilung Angewandte Bioinformatik, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland, 7Abteilung Theoretische Bioinformatik, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland, 8Institut für Humangenetik, Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland, 9Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland, 10Klinik für Medizinische Onkologie, Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT), Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland, 11Liquid Biobank, Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT), Heidelberg, Deutschland, 12Abteilung Stammzellen und Krebs, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) und DKFZ-ZMBH-Bündnis, Heidelberg, Deutschland, 13Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland

Bei ca. 25% der Patientinnen mit Mammakarzinomen werden pathogene Keimbahnveränderungen vererbte Mutationen in in Genen, die an der DNA-Reparatur durch homologe Rekombination beteiligt sind (z.B. BRCA1 bzw. BRCA2 (gBRCA)) nachgewiesen. Pathogene BRCA1-Mutationen z.B. erhöhen das Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines Mammakarzinoms auf 65-80%. Behandelt man solche Tumore mit einem Poly-ADP-Ribose-Polymerase-Inhibitor (PARPi) wird die Replikation von BRCA-defizienten Zellen blockiert (synthetic lethality). In der OLYMPIAD-Phase-III-Studie wurde gemäß einer retrospektiven, exploratorischen Analyse bei Patientinnen mit einem HER2-negativen, metastasierten Mammakarzinom und einer gBRCA-Mutation sogar ein signifikanter Überlebensvorteil mit Olaparib erreicht.
Im Rahmen unserer translationalen CATCH-Studie (Comprehensive-Assessment-of-clinical-feaTures-and-biomarkers-to-identify-patients-with-advanced-or-metastatic-breast-Cancer-for-marker-driven-trials-in-Humans) identifizierten wir eine 49-jährige Patientin mit einem metastasierten Luminal-B Mammakarzinom. Die Mutter der Patientin war ebenfalls an einem Mammakarzinom erkrankt und bekannte Trägerin einer prädisponierenden BRCA1-Keimbahnmutation. Elf Jahre nach Abschluss der neoadjuvanten, operativen und adjuvanten Standardtherapien entwickelte die Patientin eine Residivkrankheit. Im Rahmen der CATCH-Studie wurde Lebermetastasen-Gewebe gewonnen und zusammen mit peripherem Blut analysiert. Die Gesamtgenom-Sequenzierung identifizierte pathogene Keimbahnvariante in BRCA1 und FANCC sowie eine somatische Mutation in PDKRC und eine BRCAness-Mutationssignatur von 39%. Die daraus resultierende Störung der DNA-Reparatur infolge einer defizienten homologen Rekombination veranlasste das Molekulare Tumorboard des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) zur Empfehlung einer Therapie mit Olaparib in Kombination mit dem Aromatasehemmer Letrozol. Unter dieser Therapie zeigt die Patientin eine Teilremission als bestes Ansprechen über inzwischen mehr als 15 Monate. Diese Kasuistik zeigt, dass Patienten mit einem luminalen, HER2-negativen Mammakarzinom und einer gBRCA-Mutation durch eine Therapie mit einem PARPi in Kombination mit einer endokrinen Therapie eine dauerhafte Stabilisierung ihrer Erkrankung erfahren können.